99.1 Somatische Chronifizierungsfaktoren des Schmerzes

Editorial
Die beeindruckenden Ergebnisse moderner bildgebender Verfahren und molekularbiologischer Methoden bestätigen eindrücklich, dass es gilt, den akuten Schmerz so früh und so effizient wie möglich zu unterbinden. Damit erspart man nicht nur den Patienten unnötiges Leid, sondern beugt gleichzeitig der Entstehung chronischer Schmerzen vor. Therapeutischer Nihilismus angesichts akuter Schmerzen ist unverantwortlich und führt geradewegs in die Chronifizierung. Renate Bonifer

Somatische Chronifizierungsfaktoren des Schmerzes

T.R. Tölle, A. Berthele, B. Conrad

Die Vorstellung über die Pathogenese einer Schmerzüberempfindlichkeit im Rahmen einer wiederholten nozizeptiven Reizung oder einer Entzündung beruhte lange Zeit ausschliesslich auf der Annahme, dass Veränderungen im peripheren Nervensystem eintreten, z. B. als Erniedrigung der Reizschwelle peripherer Nozizeptoren oder Sensitivierung von "Chemonozizeptoren" für mechanische und thermische Reize. Mittlerweile gibt es viele Hinweise auf die Beteiligung peripherer und zentralnervöser Strukturen an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Sensitivierungsvorgängen, die in der Folge zu chronischem Schmerz führen können.

Zu den heute aufgrund tierexperimenteller Befunde diskutierten Mechanismen gehören:

1. Entwicklung einer primären Hyperalgesie (Sensitivierung von Nozizeptoren) durch
- Änderung der Expression und Kinetik von Ionen-Kanälen primärer Afferenzen;
- Wirkung von Entzündungsmediatoren und Wachstumsfaktoren.

2. Verstärkte Wechselwirkungen des somatischen mit dem sympathischen Nervensystem.

3. Entstehung einer sekundären Hyperalgesie (zentrale Sensitivierung) durch
- Spontanaktivität und verlängerte Entladungen spinaler Neurone, z.B. durch gesteigerte Kooperativität glutamaterger und peptiderger Neurotransmission, Phosphorylierung von Membranrezeptoren und Elimination des Mg++-Blocks am NMDA-Rezeptor;
- anatomische Reorganisation der spinalen und zerebralen Verschaltung;
- Änderung der supraspinalen deszendierenden Kontrolle und Verlust der zentralen Inhibition durch niederschwellige Afferenzen.

Die periphere und zentrale Sensitivierung nach nozizeptiver afferenter Reizung stellt einen Zustand gesteigerter Erregbarkeit dar, der die geänderte Wahrnehmung schmerzhafter und nicht schmerzhafter Reize auch dann noch unterhalten kann, wenn der ursprünglich schmerzauslösende Reiz nicht mehr einwirkt. Im Verlauf der zentralen Sensitivierung wandelt sich das schmerzverarbeitende System, das ursprünglich durch die Aktivierung über hochschwellige Nozizeptoren gekennzeichnet war, zu einem niedrigschwelligen System, das von Nozizeptoren und anderen nicht nozizeptiven Modalitäten der Oberflächen- und Tiefensensibilität aktivierbar ist. Als Resultat des einmaligen oder wiederholten Durchlaufens eines Kreislaufs aus nozizeptiver Reizung und zentralnervösen adaptiven Prozessen (Rezeptoren, Neurotransmittern, anatomischer Reorganisation) entsteht möglicherweise eine so weitreichende Umstrukturierung des ZNS, dass sich eine Eigenständigkeit zentraler Erregungskreisläufe mit Bildung eines Schmerz-Engramms und weitgehender Abkopplung von ursprünglich auslösenden Reizbedingungen entwickeln kann. Auf diese Weise entsteht der "Circulus vitiosus des Schmerzes".

Neuronale Plastizität und zentrale Schmerzverarbeitung

Untersuchungen mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) belegten bei experimentellen somatischen und viszeralen Schmerzreizen ein spezifisch aktiviertes zentrales Netzwerk unter Einbeziehung des Mittelhirns, subkortikaler und kortikaler Strukturen. Weiterhin ergaben sich Hinweise für eine differentielle Aktivierung der schmerzverarbeitenden Strukturen bei klinischen Schmerzformen (Neuropathie, Arthritis, Migräne, Angina pectoris) und noch nicht abschliessend zu beurteilende Beobachtungen eines Hypometabolismus (z.B. Thalamus) bei chronischen Schmerzbildern. In PET-Aktivierungsstudien mit einem tonischen Hitzeschmerzreiz zeigte sich beim Gruppenvergleich eine signifikante Aktivierung des periaquäduktalen Graus, des Thalamus, des Gyrus cinguli, der Insel und des fronto-basalen Kortex. In der Korrelation der zerebralen Durchblutung mit der individuellen Schmerzschwelle und der subjektiv erlebten Intensität und Unangenehmheit des Reizes liess sich eine differentielle Beteiligung einzelner anatomisch/ funktioneller Anteile dieses Netzwerkes für die Verarbeitung der verschiedenen Aspekte eines komplexen mehrdimensionalen Schmerzerlebnisses (sensorisch-diskriminativ, affektiv-motivational, kognitiv) nachweisen. Damit können psychophysische und psychologische Aspekte des individuellen Schmerzerlebens durch bildgebende Verfahren am Menschen dargestellt und spezifischen Anteilen des Netzwerkes zugeordnet werden. Für die Entstehung chronischer Schmerzen spielt wahrscheinlich eine Re-Assemblierung kohärent aktivierter Neuronenpopulationen im "zentralen Schmerznetzwerk" eine entscheidende Rolle. Höhere Funktionen wie das Erkennen, Erinnern und Bewerten schmerzhafter Reize werden, wie es allgemein beim Lernen angenommen wird, durch ein sich kontinuierlich veränderndes, zeitlich-räumliches Muster elektrischer Signale repräsentiert.

Der individuelle Sinneseindruck beruht auf der Detektion gleichzeitig auftretender Signale in Gruppen miteinander verbundener Nervenzellpopulationen. Jedes der an einer Gruppe beteiligten Neurone trägt zum Gesamterleben nur bestimmter Teilaspekte (z.B. Sensorik, Affekt, Kognition, Aufmerksamkeit, Vorerfahrungen, Persönlichkeitsvariablen, kulturelle Faktoren) bei, die aus verschiedenen Anteilen kortikaler und subkortikaler Areale rekrutiert werden. Gruppen kohärent aktivierter Neurone, die wiederholt zu einem Netzwerk zusammentreten ("funktionelle Konnektivität"), entwickeln eine gefestigte Verbindung und konsolidieren das "neue Netzwerk". Dies führt möglicherweise dazu, dass Schmerzerleben und Schmerzverhalten stärker mit bestimmten sensorischen, affektiven oder kognitiven Aspekten bzw. geänderten Bewertungs- und Reaktionstendenzen belegt werden und mittelfristig ein chronischer Schmerz entsteht.

Bei Annahme der Hypothese, dass zeitliche Kohärenz eine wichtige Voraussetzung zur dauerhaften Enkodierung somato-sensorischer Information darstellt, werden durch die Mechanismen der funktionellen und strukturellen Plastizität auf Einzelzellebene (z. B. Kinetik der NMDA-Rezeptoren, Phosphorylierung von Rezeptoren) erst die (patho)physiologischen Voraussetzungen geschaffen, die notwendige Assemblierung von neuen Netzwerken zu realisieren.

PET-Studien mit Opiatrezeptorliganden lieferten bereits erste Hinweise auf Veränderungen des opioidergen Systems im frontalen und cingulären Kortex bei chronischen Schmerzzuständen. Es kommt im Zustand des Schmerzes zu einer erniedrigten Bindung der Liganden an die Opiatrezeptoren. Dies lässt sich als erhöhte Kompetition der endogenen Opioide um den Rezeptor oder als Folge einer Herunterregulierung des Opiatrezeptors nach verstärkter Ausschüttung der endogenen Opiate interpretieren. Diese Beobachtungen sind ein erstes Beispiel am Menschen, dass durch Schmerzen dynamische Änderungen in Neurotransmittersystemen in solchen Gehirnarealen eintreten, die für die somato-sensorische und affektive Verarbeitung von Schmerzen wichtig sind.
Funktionelle und strukturelle Plastizität des Nervensystems auf Einzelzellebene

Therapeutische Konsequenzen angesichts der somatischen Chronifizierungsfaktoren des Schmerzes

Ralf Baron

Der Prozess der Chronifizierung findet immer auf mehreren Ebenen statt. So fliessen u.a. somatische, psychologische und soziologische Aspekte ein. Die bislang beschriebenen Mechanismen zur Schmerzchronifizierung sind entweder in der Peripherie oder im Rückenmark lokalisiert. Sie werden am Beispiel neuropathischer Schmerzen hier detailliert geschildert. Es ist wahrscheinlich, dass ähnliche Phänomene auch in höheren zerebralen Strukturen, z. B. im Thalamus und Kortex vorkommen.
Entstehungsmechanismen und Chronifizierungsfaktoren neuropathischer Schmerzen

Aus den pathophysiologischen Erkenntnissen ergeben sich verschiedene theoretische Möglichkeiten der Prophylaxe chronischer Schmerzzustände. Sie werden am Beispiel der postherpetischen Neuralgie (PHN) und der Phantomschmerzen dargestellt.

Akuten Schmerz lindern

Das angestrebte Ziel muss eine Erniedrigung des initialen noxischen Reizes und eine Reduktion der schädigenden Faktoren in der Akutphase sein, um die chronische periphere und folgende zentrale Sensibilisierung zu vermeiden; es sollten also möglichst wenig Schmerzen in der Akutphase auftreten. So ist die Schwere und Häufigkeit der PHN mit dem Schweregrad der akuten Infektion korreliert, und es ist aus diesem Grunde sinnvoll, frühzeitig Virostatika einzusetzen, um den Schweregrad der Entzündung und die Schmerzen in der Akutphase zu lindern. Für die neueren Virostatika Valaciclovir und Famciclovir liegen bei frühzeitigem Einsatz in der Akutphase (d.h. in den ersten 2 Tagen nach Auftreten der Hautläsionen) erste positive Ergebnisse zur Verkürzung der PHN vor. Substanzen und Dosierungen zur Linderung neuropathischer Schmerzen wurden bereits in der Ausgabe dolor 98.1 ausführlich vorgestellt. Dazu gehören NSAR, Opioide, Antidepressiva und NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Sie alle lindern zwar mehr oder minder effektiv den akuten Schmerz, mit Ausnahme der Antidepressiva ist eine prophylaktische Wirksamkeit gegenüber PHN jedoch noch nicht sicher nachgewiesen.

Da die Intensität und Chronifizierung von Phantomschmerzen wahrscheinlich ebenfalls von den vor der Amputation bestehenden Schmerzen, der während der Amputation erzeugten Aktivität in Nozizeptoren und den postoperativen Schmerzen abhängt, wurde das Konzept der präemptiven Analgesie entwickelt. Zusätzlich zur Allgemeinnarkose wird bei den Patienten 72 Stunden vor und einige Tage nach der Amputation eine Epiduralanästhesie durchgeführt, um die nozizeptiven Impulse vom zentralen Nervensystem abzuschirmen.

Neuronale Degeneration verhindern

Das angestrebte Ziel muss eine Verhinderung der C-Faser-Degeneration sein, um die anatomische synaptische Reorganisation im Hinterhorn zu vermeiden. Als Interventionen bei der PHN wären wiederum eine sofort in der Akutphase einsetzende virostatische Behandlung und eine Kortikosteroid-Therapie denkbar. Eine weitere Therapieoption ist der Einsatz von Nervenwachstumsfaktoren (Neurotropine). Nerve growth factor (NGF), ein Neurotropin, das spezifisch auf dünne afferente und sympathische Nervenfasern wirkt, wird zur Zeit an Patienten mit einer diabetischen Neuropathie erprobt. Erste erfolgversprechende Ergebnisse liegen vor. Ein prophylaktischer Effekt bei peripheren Neuropathien ist theoretisch denkbar, aber nicht überprüft.

Schlussfolgerung

Rechtfertigt diese eher ernüchternde Analyse einen therapeutischen Nihilismus? Sicherlich nicht, denn zunächst einmal sind die meisten dieser Analgesieverfahren nachweislich wirksam: Sie lindern die Schmerzen in der akuten Phase. Man kann allein daraus schon klare, frühzeitige Behandlungsindikationen ableiten. Je eher angewendet, um so weniger leidet der Patient! Nihilismus und Rückzug des Patienten in dieser Phase können hingegen eine Chronifizierung begünstigen. Sicherlich verbucht der behandelnde Arzt gar nicht selten eine Spontanheilung als Erfolg seiner "prophylaktischen" Therapie. Dies mag wissenschaftlich gesehen unexakt sein. Es ist aber deswegen noch lange nicht unärztlich!
Entstehungsmechanismen und Chronifizierungsfaktoren neuropathischer Schmerzen

Danksagung: Diese Arbeit wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung unterstützt. Literaturliste beim Verlag.

Autoren dieser Ausgabe

PD Dr. rer nat. Dr. med. T.R. Tölle, Dr. med. A. Berthele, Prof. Dr. med. B. Conrad, Neurologische Klinik der TU München; PD Dr. med. R. Baron, Klinik für Neurologie, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Impressum

Redaktionskommission: Prof. Dr. med. U.W. Buettner (Aarau), Dr. med. N. de Stoutz (Sion), PD Dr. med. M. Felder (Zürich), PD Dr. med. P. Keel (Basel), Prof. Dr. med. dent. S. Palla (Zürich), Dr. med. P. Rosatti (Genolier)
Verantwortliche Redakteurin: Dr. R. Bonifer, IMK (Basel)
Hrsg.: Dr. C. Jäggi, IMK (Basel)
Verlag: Institut für Medizin und Kommunikation AG,
Münsterberg 1, CH-4001 Basel, Tel.: ++41 61 271 3551, Fax: ++41 61 271 3338
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Herausgegeben in Zusammenarbeit mit der Schweizerischen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes.

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